長期使用苯二氮平類藥物及相關Z藥物會加劇乳癌惡化：臨床證據與分子機制解析

Cellular & Molecular Biology Letters volume 30, Article number: 75 (2025)

Wei‑Chung Vivian Yang, Yen‑Yi Lin, Jeak Ling Ding, Chin‑Sheng Hung, Phung‑Anh Nguyen,

Bo‑Xiang Zhang, Tsung‑Han Hsieh and Shu‑Chun Chang

摘要

研究背景：

苯二氮平類藥物（如地西泮）及其相關Z藥物（如佐匹克隆），以下統稱為BZDRs，是臨床上廣泛用於治療失眠與焦慮症的藥物。BZDRs 作用於GABA A型受體，藉由抑制神經傳導來發揮作用。我們先前研究已顯示，長期使用BZDRs 可能會加劇乳癌（BRCA）發生與惡化的風險。

研究方法：

本研究結合生物醫學與健康資訊平台分析、動物實驗模型，探討BZDRs的使用與乳癌發展及惡化之臨床關聯性。此外，我們亦進行回溯性病患臨床資料分析、BRCA細胞之體外實驗，以及運用Ingenuity Pathway Analysis（IPA）分析相關訊息傳導路徑與分子間可能的交互作用。

研究結果：

臨床資料顯示，接受長期BZDRs治療的乳癌患者，其死亡率顯著上升（p = 0.034）。在患者樣本分析中，我們發現於16種GABA受體中，GABRA3（一種具促腫瘤作用的分子）在BZDRs處理後顯著上調，進而促進乳癌病程進展。為支持此一臨床發現，我們利用MDAMB231乳癌細胞進行小鼠轉移模型實驗，結果顯示BZDRs處理確實促進癌細胞轉移至肺部並定位於脛骨部位。進一步在體外分析中，我們證實長期BZDRs處理可顯著提升癌細胞遷移與侵襲能力，與臨床觀察結果一致。機制層面上，我們發現 BZDRs 透過刺激 GABRA3，下調抗腫瘤基質分子（S100B、COL6A6與VIT），並上調促腫瘤分子FBN3。特別值得注意的是，抑制GABRA3（無論以shRNA或CRISPR/Cas9方式）可顯著逆轉上述變化並抑制乳癌細胞的侵襲能力。生物資訊分析進一步指出，GABRA3與細胞外基質（ECM）間的訊息交互可能經由免疫調節因子加劇BZDRs引發的乳癌惡化。

結論：

長期臨床使用BZDRs會顯著提高乳癌患者的死亡風險。我們透過動物模型與細胞實驗提供了實質證據，證實BZDRs參與乳癌進展，並揭示其作用機制與GABRA3及腫瘤微環境的相關性。

關鍵字： 苯二氮平類與Z藥物、乳癌、細胞外基質、GABA受體、臨床資料資訊分析、腫瘤微環境、CRISPR/Cas9策略

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